Propone que la depresión es causada por un desequilibrio en los niveles sinápticos de serotonina.
Fue originalmente planteada en respuesta a los resultados positivos (¿fuente?) que se obtenían con el uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI por su sigla en Inglés). En base a ello, se hipotetizó que este neuromodulador está posiblemente implicado en el trastorno, pero no se evidenciado el mecanismo específico que explicaría esta relación.
Recientemente ha sido muy duramente criticada por el metaanálisis de Joana Moncrief y equipo. Sin embargo, al parecer es una teoría que nunca ha tenido mucho respaldo científico y que se ha popularizado principalmente a partir del complejo farmacéutico-mediático. Por lo demás, es una teoría muy servil a los intereses del capitalismo neoliberal: el problema no son tus condiciones de vida, el problema es un desequilibrio cerebral que podemos arreglar con esta pastillita, que tienes que comprar por una módica suma e ingerir diariamente.